新的筛选平台导致发现用于1型糖尿病的下一代前药
随着近200万美国人与1型糖尿病作斗争,针对该疾病的临床疗法不断发展和完善也就不足为奇了。在1型糖尿病中,人体的免疫系统攻击并破坏产生胰岛素的β细胞。结果,患有1型糖尿病的人会失去胰岛素分泌,并且难以调节血糖水平,尤其是饭后。为增殖β细胞而开发的药物通常效率低下,并且具有脱靶效应,可能会失调其他细胞类型和胰腺激素的产生。
为了解决这些问题,布莱根妇女医院和布罗德研究所的研究人员联手设计了下一代靶向β细胞的增殖剂:锌结合前药(ZnPD)。为此,研究人员设计了一个新的筛选平台Disque平台,以更好地代表实验室中的β细胞。利用Disque平台,研究人员发现了一种ZnPD药物,该药物在培养物中的β细胞数量增加了2.4倍,胜过其天然药物harmine,并避免了脱靶效应。结果发表在《科学进展》上。
布里格姆肾脏医学部门的成员阿米特·乔杜里(Amit Choudhary)博士说:“我们利用β细胞的独特功能,其中的细胞内锌离子含量比其他细胞类型高出至少一百万倍。”以及医学工程专业和Broad研究所的准会员。ZnPD利用化学生物学原理来专门激活β细胞中的增殖剂,从而防止其他细胞类型的不必要增殖和系统性细胞毒性,同时促进持续的β细胞增殖。”
由于没有持久有效的治疗β细胞的方法,研究人员利用了β细胞中如此高的锌浓度来指导其药物开发。Kisuk Yang博士说:“我们的新型药物将无活性的β细胞增殖剂与对锌具有高亲和力的分子(称为螯合剂)和连接分子连接,该分子的作用是稳定整体化学结构。” ,是Karp实验室的博士后。锌与螯合剂结合后,β细胞增殖剂被释放并开始促进β细胞增殖。但是,研究人员在测试ZnPDs的安全性和有效性时面临的另一个挑战是缺乏准确的筛选方法。
传统的筛选平台无法复制在β细胞中发现的异常高水平的锌离子,这对于ZnPD的设计至关重要。或者,3-D培养系统保留了形态和生物学的复杂性,但价格昂贵且复杂,因此在药物筛选中不切实际。
“为克服这些挑战,我们设计了Disque平台:将2-D简单性与3-D架构相结合的新型筛选平台。在该平台中,细胞被成形为薄盘,可以容纳常规的2-D孔板和3-D生物反应器,” Karp Lab的前研究生,第一作者之一彼得·琼斯(Peter Jones)说。
在开发ZnPD的作用机制时,研究人员将目光投向了harmine(一种最近发现可诱导β细胞增殖但具有毒性作用的1型糖尿病药物)。研究人员使用Disque平台筛选了多个ZnPD,发现了一种新的命中基因,与harmine相比,β细胞的生成量增加了2.4倍。重要的是,这种ZnPD并未表现出脱靶效应和毒性。ZnPD代表一种新型的基于化学生物学的药物载体,可用于靶向细胞递送。
Jeff Karp说:“ Disque平台可支持在体外快速且经济高效地生产盘状假胰岛,可用于发现更有效的药物,并推进糖尿病治疗的长期细胞移植策略。”博士,卡普实验室负责人,布里格姆麻醉学和围手术期疼痛医学系成员。Karp还是Broad Institute的准会员。“将来,Disque平台可能会适应于培养其他胰岛类型或小规模类器官的药物,以进行可靠的药物筛选应用。这种新型ZnPD和Disque平台的意义广泛,不仅限于糖尿病研究。”
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